Elemental impurities in finished drug products
Auteur: Marnix Van Loy, Project Engineer
Eerste project bij Organon
In september 2021 startte ik als Junior Project Engineer bij Advipro, waar ik een enorm leerrijke opleidingsperiode kon meemaken. Samen met mijn eerdere ervaring als Lab Analyst bij Pfizer Puurs, maakte mij dit dan ook klaar voor mijn eerste project bij Organon te Heist-op-den-Berg.
Op dit project werk ik in het Quality Operations (QO) Lab Specialties team als Lab Quality Specialist. Dit team ondersteunt het ganse labo bij verschillende activiteiten, zoals methodevalidatie en -transfer, compendial review, specifieke problemen en risico-analyses. Bij dit laatste ben ik vooral betrokken, waarbij ik risico-analyses moet uitvoeren van onder andere Elemental Impurities in specifieke geneesmiddelen. Hierbij gaat het dan vooral om review van bestaande risico-analyses om deze up-to-date te houden.
Elemental Impurities
Elemental Impurities zijn sporen van metalen, zoals cadmium, lood of arseen, die in het afgewerkt farmaceutisch product terecht kunnen komen. Dit kunnen residuen zijn die intentioneel werden toegevoegd (e.g. katalysatoren) of onzuiverheden afkomstig van grondstoffen, productie- of verpakkingsmaterialen. Omdat deze onzuiverheden geen therapeutisch voordeel hebben voor de patiënt, moeten hun hoeveelheden in geneesmiddelen gecontroleerd worden.
Daarom wordt voor geneesmiddelen nagegaan of verschillende metalen onder voorgeschreven limieten blijven. Deze limieten en de algemene aanpak voor de uitvoering van de risico-analyses staan beschreven in guideline ICH Q3D Elemental Impurities. Wanneer de Elemental Impurities in een product de limieten niet overschrijden, is het product veilig voor de gehele patiëntpopulatie.
De guideline is in voege getreden in 2016 en 2017 en aangenomen door onder andere het Europees Geneesmiddelenbureau (oftewel European Medicines Agency (EMA)), de European Pharmacopeia (Ph.Eur.) en de United States Pharmacopeia (USP). Dit maakt dat deze risico-analyses op zijn minst uitgevoerd worden voor alle landen in de EU en alle landen die beroep doen op de Ph.Eur. en USP.
Volgens de guideline wordt gekeken naar vijf componenten: Drug Substance, Excipients, Water, Container Closure System en Manufacturing Equipment. Dit zijn mogelijke bronnen van Elemental Impurities die uiteindelijk bijdragen tot de totale hoeveelheid in het afgewerkte geneesmiddel, ofwel Finished Drug Product. Van al deze componenten wordt data verzameld omtrent welke concentratie of bijdrage alle metalen in scope hebben. Met deze data worden dan berekeningen uitgevoerd om tot een totale, worst-case hoeveelheid per element te komen, die dan afgetoetst wordt aan de Permitted Daily Exposure (PDE) uitgedrukt in µg/dag.
Permitted Daily Exposure (PDE)
De PDE van een element is dus de limiet vastgelegd in bovengenoemde guideline en is de maximaal toegestane hoeveelheid dat mag voorkomen in de maximale dagelijkse inname van een geneesmiddel. In de guideline is ook een controlelimiet van 30% PDE vastgelegd, waaronder geen acties dienen genomen te worden. Maar wanneer de totale, worst-case hoeveelheid van een element boven deze controlelimiet komt, dienen acties ingevoerd te worden om te verzekeren dat de Elemental Impurities niet boven hun PDE’s kunnen vallen. Uitzonderingen hierop bestaan mits een goede rationale en hiervoor geeft de guideline ook voorbeelden, zoals intermitterende dosering, korte termijn dosering of bij geneesmiddelen voor specifieke aandoeningen.
Toen de guideline in 2016 en 2017 in voege kwam, moesten alle bestaande producten op de markt hieraan onderworpen worden. Dit was een zeer grote oefening, in het bijzonder voor de componenten Manufacturing Equipment, vanwege de hoeveelheid onderdelen en machines die in contact komen met het product, en Container Closure System, vanwege het gebruik van verschillende soorten verpakkingsmaterialen.
Lab Quality Specialist bij Organon
In Organon Heist werd voor de verpakkingsmaterialen beroep gedaan op een literatuuronderzoek gepubliceerd door Dr. Dennis Jenke, specialist in Extractables & Leachables. Dit zijn stoffen die onder andere uit verpakkingsmaterialen kunnen extraheren of uitlogen in het geneesmiddel, waaronder ook de metalen gedefinieerd in ICH Q3D vallen. Deze literatuurstudie bundelt zeer veel onderzoek en informatie omtrent metalen die uit verpakkingsmaterialen kunnen extraheren of uitlogen, maar sommige verpakkingsmaterialen zijn hier niet in opgenomen en voor sommige verpakkingsmaterialen is ook geen data aanwezig voor alle metalen.
Tijdens periodieke review kwamen dergelijke topics aan bod die gedetailleerder konden weergegeven worden. Dit veroorzaakte bij mij een zoektocht naar meer en concretere data, waarbij ik eerst verschillende documenten en studies heb moeten ontleden om tot de juiste data te komen. Wie van onderzoeken en puzzelen houdt, vindt hier dus zeker zijn plaatsje.
Goede communicatie is hier ook van groot belang. Dit met leveranciers die de juiste data moeten verzorgen of andere teams binnen de organisatie met meer kennis van zaken, zoals bijvoorbeeld het Center for Extractables and Leachables waar ik veel informatie, gegenereerd na 2017, heb kunnen verzamelen omtrent verpakkingsmaterialen. Maar ook binnen het team is communicatie van groot belang, want iedereen moet akkoord gaan met dezelfde aanpak.
Kortom, tot nu toe een enorm leerrijke ervaring binnen een zeer leuk bedrijf!
