Nieuwe website banner blogs  (20)
visual
Insights

Nieuwe Annex 1: wat is de invloed op de farmaceutische sector?

Liselotte Herbert 2022
  • Liselotte Herbert
  • Project Engineer

Op 25 augustus 2022 werd de finale versie van de herwerkte Annex 1 gepubliceerd. In vergelijking met de vorige herziening van 2008 van 16 pagina’s, telt de nieuwe versie nu 59 pagina’s. We kunnen dus besluiten dat er veel nieuwe richtlijnen zijn bijgekomen. Deze richtlijnen gaan in op 25 augustus 2023 (met uitzondering van sectie 8.123 over het manueel laden van vriesdrogers, die ingaat op 25 augustus 2024).

Ontdek hier de grootste veranderingen per hoofdstuk.

Hoofdstuk 1: Scope

In hoofdstuk 1 wordt beschreven dat de richtlijnen geschreven zijn voor de productie van steriele geneesmiddelen maar dat deze ook gebruikt kunnen worden ter ondersteuning van niet-steriele productie. Dit mag niet verkeerd geïnterpreteerd worden, bepaalde secties, bijvoorbeeld gowning principes, worden beschouwd als good practices voor elke cleanroom. Dus ook als er bij niet steriele-productie bijvoorbeeld gebruik wordt gemaakt van cleanrooms volgens klasse A tot D moeten deze ruimtes voldoen aan de principes van Annex 1.

Annex 1 blog

Hoofdstuk 2: Principle

Dit hoofdstuk deelt de algemene principes achter Annex 1 op. Hierbij wordt op 3 principes nadruk gelegd:

  1.  Aangezien personeel een grote bron is van contaminatie moeten, waar mogelijk, processen geautomatiseerd worden.
  2.  Alle processen, apparatuur, nutsvoorzieningen en productieactiviteiten moeten gebeuren volgens de principes van quality risk management (QRM).
  3. Er moet een contamination control strategy (CCS) uitgewerkt worden waarin alle mogelijke bronnen van contaminatie uiteen gezet worden en de manieren om deze contaminatie in te perken of te controleren.
Nieuwe website banner blogs  (1)

Hoofdstuk 3: Pharmaceutical Quality System (PQS)

Dit hoofdstuk benadrukt het belang van kwaliteitssystemen. Er worden specifieke vereisten voor steriele productie uiteengezet waarmee alle activiteiten gecontroleerd worden en het risico op contaminatie verlaagd wordt:

  • Er moet een risk management systeem zijn dat de volledige levenscyclus van het product omvat met als doel contaminatie te minimaliseren.
  • De producent moet voldoende kennis hebben over het product en de processen.
  • Bij falingen moet er een root cause analyse gebeuren waarna toepasselijke CAPA’s opgesteld worden.
  • De CCS is opgesteld op basis van risk management.
  • Het management moet betrokken worden bij de monitoringen en de herzieningen van het risk management.
  • Het afwerken, opslaan en vervoeren van product mag geen contaminatie veroorzaken.
  • De verantwoordelijken voor batch release moeten toegang hebben tot productie- en kwaliteitsinformatie. Ze moeten ook kennis hebben van het proces zodat fouten gedetecteerd worden.
Annex 1

Hoofdstuk 4: Premises

In hoofdstuk 4 worden de verwachtingen rond het ontwerp van cleanrooms gespecifieerd.  Om contaminatie door materiaal en personeel in te perken worden verschillende nieuwe vereisten voorgesteld. Hierdoor wordt onder andere het gebruik van Restricted Acces Barrier Systems (RABS)  en isolatoren verplicht bij nieuwe faciliteiten. Verder moet er een uni-directioneel proces zijn voor transfer van materialen in en uit Grade A en B en moeten de toegangs- en uitgangskleedkamer voor Grade B gescheiden zijn.

 

Een volgend belangrijk deel van de wijzigingen in dit hoofdstuk heeft betrekking tot de kwalificatie van cleanrooms. Hiervoor zijn de nieuwe richtlijnen in overeenstemming met ISO 14644. Belangrijke wijzigingen zijn onder andere:

  • Video’s van rook studies moeten aan het validatierapport worden toegevoegd.
  • Cleanroom kwalificatie moet ‘at rest’ en ‘in operation’ gebeuren.
  • Herkwalificatie van grade A en B moeten elke 6 maanden gebeuren, herkwalificatie van grade C en D elke 12 maanden.

Verder moeten cleaning en disinfectie gebeuren door middel van een geschreven, gevalideerde procedure. Er moet regelmatig gedesinfecteerd worden met sporen dodende middelen.

Testing

Hoofdstuk 5: Equipment

Hoofdstuk 5 beschrijft hoe apparatuur en processen op de juiste manier beschreven, gekwalificeerd en gedocumenteerd worden. Er wordt nadruk gelegd op het belang van reiniging van apparatuur en hoe apparatuur in cleanrooms gebruikt moet worden. Delen die in direct of indirect contact komen met product moeten gesteriliseerd worden. Ook alarmen moeten geëvalueerd worden voor trends.

Sterilisatie validatie

Hoofdstuk 6: Utilities

Hoofdstuk 6, dat zich focust op utilities, is bijna volledig nieuw. Er zijn richtlijnen geformuleerd voor 4 utilities: Water for injection (WFI), zuivere stoom, compressed gasses (perslucht en stikstof) en systemen voor verwarming en koeling.

Enkele belangrijke richtlijnen in dit hoofdstuk zijn:

  • WFI systemen moeten continu gemonitord worden voor Total Organic Carbon (TOC) en conductiviteit.
  • Gassen die in contact komen met product moeten aan elk gebruikerspunt gemonitord worden.
  • Verwarming- en koelsystemen moeten waar mogelijk buiten de cleanroom geplaatst worden.
Nieuwe website banner blogs  (17)

Hoofdstuk 7: Personnel

Dit hoofdstuk zet de richtlijnen voor personeel, gowning en training uiteen.

In vergelijking met de vorige Annex 1 wordt er meer nadruk gelegd op training en kwalificatie van operatoren. Bij trends op monitoring van personeel of bij een gefaalde media fill kan een operator de toegang tot de cleanroom ontzegd worden tot hij geherkwalificeerd is.

Er zijn ook nieuwe specificaties voor gowning. Operatoren moeten bijvoorbeeld voor het betreden van de omkleedsassen kledij dragen van het bedrijf (inclusief sokken). Voor herbruikbare kleding moeten ‘was’ procedures gekwalificeerd zijn. Daarnaast is het maximum aantal keer dat kleding gedragen kan worden bepaald.

Cleanroom-LAF

Hoofdstuk 8: Production and Specific Technologies

Hoofdstuk 8 zet de richtlijnen uiteen voor steriele productie en de bijhorende technologieën. Er moet voor elke aseptische stap een maximale hold-time bepaald worden. Er zijn ook meer details toegevoegd aan de vereisten voor ‘pre-use post sterilisation integrity tests’ (PUPSIT).

De hoofdstukken over sterilisatie en blow-fill-seal zijn significant uitgebreid en er zijn nieuwe hoofdstukken toegevoegd over Form-fill-seal, vriesdrogers en single-use-sytems (SUS).

Pre-use Post Sterilisation Integrity Testing - PUPSIT

Hoofdstuk 9: Environment and process monitoring

Dit deel van Annex 1 geeft weer hoe cleanrooms gemonitord moeten worden en hoe dit gedocumenteerd moet worden. Environmental monitoring bestaat uit deeltjes tellingen, microbiële monitoring, monitoring van omgevingsparameters en media fill. De richtlijnen voor environmental monitoring zijn significant uitgebreid. Belangrijke veranderingen zijn:

  • Er wordt meer nadruk gelegd op trendanalyse.
  • Monitoring van personeel moet gebeuren bij elke kritische interventie en elke keer bij het buitengaan van Grade B.
  • De microbiële limieten voor grade A cleanrooms zijn verduidelijkt naar ‘geen groei’.
  • Als er voor grade A microbiële groei wordt teruggevonden moet er een onderzoek gestart worden.
  • Het gebruik van snelle analyse technieken voor microbiële staalname wordt voorgesteld.
  • Bij media fill moeten minstens 5000 – 10000 flesjes gevuld worden en alle groei moet leiden tot een gefaalde media fill en een onderzoek.
Nieuwe website banner blogs  (19)

Hoofdstuk 10: Quality control (QC)

Het laatste hoofdstuk gaat over quality control. Dit hoofdstuk haalt nog eens aan dat personeel voldoende getraind moet zijn en voldoende ervaring moet hebben met de processen en specifieert de vereisten voor steriliteitstesten van een product.

diploma

De trainingen van de GxP Academy zijn aangevuld met de nieuwste informatie uit de Annex 1.  Heel wat onderdelen van de nieuwe Annex 1 hebben dan ook rechtstreeks impact op het operationeel beheer van een cleanroom. Denk maar aan de QRM, CCS, classificaties van cleanrooms, ect.

Ook via de verschillende expertise domeinen kan Advipro ondersteunen bij de implementatie van de nieuwe Annex 1.

Neem zeker een kijkje op onze GxP Academy website en de Advipro website:

Trainings (gxp.academy)

Solide ondersteuning bij productieprocessen | Advipro

cleanroom Advipro

Auteur

Liselotte Herbert 2022
Liselotte Herbert
Project Engineer